Nach einer Lehre als Hochbauzeichner in Zürich verbrachte Karl Egender nach dem Ersten Weltkrieg ein paar Monate als Fachhörer bei Paul Bonatz an der TH Stuttgart. Von etwa 1922 bis 1932 betrieb er gemeinsam mit Adolf Steger das Architekturbüro Steger und Egender in Zürich. Die baukünstlerische Verantwortung für den Entwurf lag wohl wechselnd bei einem der beiden Partner, ohne dass sich die Hände scheiden lassen. Von 1932 bis Mitte der 1950er Jahre arbeitete Egender mit Wilhelm Müller zusammen, wobei er für einzelnen Projekte allein zeichnete. Projektweise pflegte er Kooperationen mit Ernst F. Burckhardt und Theo Schmid. Leitende Mitarbeiter waren Bruno Giacometti, Hans U. Gübelin und Piero Ceresa. Egender war Mitglied des Bundes Schweizer Architekten (BSA), der Congrès Internationaux d’Architecture Moderne (CIAM) und der Gesellschaft Schweizerischer Maler und Bildhauer (GSMBA).
Mit dem Erfolg im zweistufigen Wettbewerb für die Gewerbeschule und das Kunstgewerbemuseum Zürich 1926/27 machte sich Egender zusammen mit Adolf Steger in den Kreisen des Neuen Bauens einen guten Namen als begabter Entwerfer und technisch aufgeschlossener Konstrukteur. Seine Beiträge zu den einschlägigen Wohnausstellungen in der Stuttgarter Weißenhof-Siedlung (1927), Das Neue Heim II in Zürich (1928) und an der Schweizerischen Wohnungs-Ausstellung Basel (WOBA) (1930) bestätigten seinen überregionalen Rang. Gleichwohl wahrte er entschiedene Distanz zu avantgardistischen Manifestationen. Bei aller Radikalität der äusseren Erscheinung schaffte er zusammen mit Ernst F. Burckhardt in der Basler Johanneskirche (1930–1936) die architektonisch meisterhafte Übertragung von traditionellen typologischen und formalen Motiven des Kirchenbaus in eine zeitgenössisch moderne Auffassung des reformierten Predigtraums. Der Bau des Zürcher Hallenstadions (1936–1939) als Palast des populären Radsports ist ein Hauptwerk einer ausdrucksstarken, gewissermassen sprechenden Architektur. Der Modepavillon und das Modetheater an der Schweizerischen Landesausstellung 1939 in Zürich stehen für jene undoktrinäre Modernität, die die «Landi» mit ihrer unverhohlenen Schmuckfreude zu einem architekturgeschichtlichen Wendepunkt machte. Egenders Bauten fanden denn auch eher die Aufmerksamkeit von Peter Meyer als von Sigfried Giedion.
Die breitgefächerten Schwerpunkte von Egenders Tätigkeit liegen neben den Ausstellungen bei Bauten für die Gemeinschaft (Quartiercasino, Theater und Kino, Schul- und Sportanlagen), Geschäfts- und Warenhäusern sowie Genossenschaftssiedlungen. Unter den Letzteren besonders erwähnenswert sind die Siedlungen Sonnengarten beim Triemli (1944–1948) und Im Gut (1949–1955), beide in Zürich.
Mit dem Globus-Provisorium an der Zürcher Bahnhofbrücke (1960/61) und dem neuen Haupthaus an der Bahnhofstrasse (1961–1967) gelang Egender ein später Ausweis seiner aus eigener Kraft fortwährend erneuerten baukünstlerischen Begabung. Freundschaftliche Kontakte und gelegentliche Zusammenarbeit pflegte er mit Schauspielern, Künstlerinnen und Künstlern, darunter Emil Hegetschweiler, Max Knapp, Karl Hügin, Otto Charles Bänninger und Max Gubler.